伊马替尼是一种作用于Bcr-Abl、KIT与血小板衍生生长因子受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂。 ACOSOG Z9001等临床研究已证实伊马替尼在术后辅助治疗中的价值，术后伊马替尼辅助治疗3年可显著改善高度复发风险GIST的无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）。近期，一项首次聚焦中危GIST的国内多中心回顾性对照研究显示，伊马替尼辅助治疗也可明显改善中度复发风险GIST病人的RFS。研究简介
方法与设计：该研究入组了2002~2013年期间就诊于北京大学肿瘤医院及解放军301医院的GIST病人；所有病人接受R0手术切除原发病灶、经病理学诊断为GIST、同时依据NIH（2008版）复发风险分级判定为中度复发风险。根据是否接受伊马替尼辅助治疗分为辅助治疗组（99例）和对照组（93例），收集病人的流行病学特征和临床病理特征（包括性别、 年龄、原发肿瘤部位、肿瘤长径、细胞核分裂象、c-Kit/PDGFR基因突变状态）等资料。主要研究终点是无复发生存率（从伊马替尼辅助治疗时间至肿瘤复发时间或任何原因的死亡时间），次要研究终点是伊马替尼辅助治疗安全性。
研究结果：研究共入组192例（实验组和对照组分别为99例和93例）中度复发风险的GIST病人，中位年龄为55.0 岁（95% CI: 53.7~56.3）；中位随访时间（截至2014年8月）为39.0个月（95% CI: 35.0~43.1）；124例病人（64.6%）接受了c-Kit/PDGFR基因检测。实验组中有1例、25例、26例病人分别接受了1年、2年、3年的伊马替尼（400mg/d）辅助治疗，并于停药后接受定期复查随访。
对照组中位随访36.0个月（95% CI: 32.1~39.9），有9例患者出现局部复发或远处转移，中位复发时间为31个月（95%CI19.3~42.9）。6例患者合并c-kit基因外显子11突变，1例c-kit/PDGFRA野生型，2例基因突变状态不详。实验组中位随访时间38.0个月（95%CI：29.9~46.1），仅1例54岁女性小肠间质瘤c-kit/PDGFRA基因野生型患者在接受一年伊马替尼辅助治疗后出现腹膜多发转移，复发间隔32个月。
Kaplan-Meier分析显示，实验组病人的RFS明显高于对照组（RFS1年：100%vs.98.9%；2年：100%vs.96.1%；3年：98.2%vs.90.2% ；P=0.004）。COX回归模型分析显示伊马替尼辅助治疗可显著降低GIST复发风险（HR0.091，95%CI0.011~0.720，P=0.023）。亚组分析显示，小肠和（或）直肠GIST病人的RFS改善最明显（P=0.009），胃GIST病人的RFS未见统计学差异（P=0.154）；c-kit外显子11缺失突变者接受伊马替尼辅助治疗后RFS可明显改善（P=0.039），c-kit外显子11非缺失突变者未见显著差异（P=0.092）。多因素分析显示，未接受伊马替尼辅助治疗患者中，GIST原发于胃与良好的RFS相关；对比小肠和（或）直肠来源，胃来源GIST的复发风险可降低85%（HR 0.150，P=0.034）。8例对照组复发病人（8/9）接受伊马替尼（400 mg/day）治疗后，5例可有部分治疗反应且3例为疾病稳定状态。
在安全性评估方面，伊马替尼最常见的不良反应是水肿，其他不良反应包括乏力、粒细胞减少、皮疹。3~4度不良反应为粒细胞减少（3%）与皮疹（1%）。1例患者因肺间质改变减量伊马替尼至300mg/d，3例患者因粒细胞减少、皮疹、血肌酐升高出现伊马替尼暂时性终止治疗。
▲实验组和对照组RFS
▲小肠和直肠亚组的RFS
▲胃GIST亚组的RFS
▲c-kit外显子11缺失突变人群的RFS
李健教授研究解读
中度复发风险胃肠间质瘤患者伊马替尼辅助治疗能否获益始终存在争议，在早期的Z9001研究、詹文华教授牵头国内多中心临床研究、笔者所在的北大肿瘤对照研究均纳入了中危人群，显示伊马替尼辅助治疗中危GIST患者可能改善无复发生存期，但国内外始终缺乏针对中危人群的前瞻性随机对照研究，因此这一问题很难有明确的答案。
早年国外学者来国内开展GIST巡讲时，曾经对国内共识推荐中危GIST辅助治疗提出质疑，但是近年来，尽管依旧没有突破性的证据出现，我们注意到无论NCCN指南还是ESMO指南均开始推荐了中危GIST患者接受辅助治疗。因此，笔者与301医院进行这项回顾性研究的目的也是为探寻中危GIST辅助治疗寻找相对直接的证据。尽管是回顾性分析，但这也是唯一的一项以中危GIST人群进行分析的病例对照研究。
笔者曾在美国学习期间与Z9001的作者Dematteo教授探讨过中危GIST患者的情况，Dematteo教授的观点与笔者是一致的，即中危GIST患者中肯定有部分人群是获益的；但我们需要把这些患者筛选出来，当时Dematteo教授非常有意愿将Z9001研究入组人群中的中危GIST挑选出来，与中国多中心数据进行整合分析，期待能回答这个问题。遗憾的是因为种种原因，这个非常有意义的想法未能转化为现实。不过笔者与301医院的这项研究还是秉承着Dematteo教授的思路，去探寻中危GIST患者辅助治疗的真正人群。
本研究的全体患者分析中显示，中危GIST患者辅助治疗对比单独观察可以显著改善无复发生存期。更重要的是，在亚组人群分析中，两类人群显示出了从伊马替尼辅助治疗明显获益的现象，即小肠与直肠的中危GIST、外显子11缺失突变的中危GIST；他们对比胃来源的中危GIST、外显子11非缺失突变的GIST，获得了更显著的无复发生存的改善。这两类患者恰恰是生物学行为相对更差的亚组人群，这一结果符合大家对外显子11缺失突变生物学行为不佳的认识，也与Joenssu教授在伊马替尼辅助治疗3年的后续分析显示外显子11缺失突变是高危GIST辅助治疗的主要人群的结论呈现高度的一致性。
在2017版中国专家共识制定中，也是基于本研究早期在2015年IGCC进行报告的数据，提出了小肠与直肠来源的中危GIST辅助治疗延长至3年的推荐意见。但经充分讨论，尚未对外显子11缺失突变患者的辅助治疗时间提出改变意见。基于本研究数据，笔者有两点建议与同道探讨。
第一，本研究中纳入的患者时间跨度较大，其中部分患者的危险度分级是依据最早期的NIH分级进行的；而依据最新版的NIH2008版分级中国共识调整版，我们很难找到小肠与直肠来源的中危GIST分类。这也是改良版NIH2008版分级存在的主要弊端。因此笔者建议，对于小肠或直肠来源具有较高核分裂像或较大肿瘤长径的低危GIST，可同时参考AFIP或其它危险度分级进行综合评估，避免具有一定复发风险的小肠或直肠低危GIST失去根治机会。比如肿瘤长径4-5cm或核分裂像4-5/50HPF的小肠或直肠GIST，被完全按照低危GIST处理存在着较大争议。因此，对于这部分所谓的低危患者，应该进行独立人群的预后分析。
第二，外显子11缺失突变已经被证实为恶性度更高的GIST亚组人群，尽管2017版中国共识未将合并该类基因突变的中危GIST辅助时间延长，但也明确提出了外显子11突变患者需要明确报告其突变类型，其目的就是希望医生对外显子11缺失突变的患者提高警惕。因此，如果出现前文提及的较大肿瘤长径或较高核分裂像的小肠或直肠低危GIST，如合并外显子11缺失突变，笔者是非常坚定地推荐给予辅助治疗的。当然，我们更加期待今后用更充分的临床证据来支持这样的观点，给予患者更加个体化、更加精准的治疗建议。
李健教授
北京大学肿瘤医院主任医师、硕士生导师、消化肿瘤内科副主任、药物临床研究机构副主任
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长
中国医师协会MDT专委会常委兼青委主委
CSCO大肠癌专委会常委
中国抗癌协会大肠癌专委会青委副主委
中国医促会软组织肿瘤专委会副主委
CSCO胃肠间质瘤专委会委员
中国医师协会结直肠癌专委会副主委
